Гепатит D
Дельта-гепатит - инфекция, вызываемая вирусом гепатита D , характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, в большинстве случаев протекающая тяжелей, чем другие вирусные гепатиты. Обязательным условием проявления негативного действия вируса гепатита Д является наличие размножающегося вируса гепатита В. Дельта-инфекция существует в двух формах: острой инфекции с одновременным заражением вирусом гепатита В и дельта-вирусом -коинфекция и острой инфекции с заражением BГD носителей поверхностного антигена вируса гепатита В — суперинфекция.
Дельта-гепатит, так же как и гепатит В, имеет практически повсеместное, но неравномерное распространение. Частота случаев коинфекции колеблется в различных странах от редкой регистрации до 25—30% от числа заболевших острым HBsAg-позитивным гепатитом.
Показателем широты распространения дельта-инфекции служит и частота выявления антител к дельта-антигену среди носителей вируса гепатита В и больных хроническим гепатитом. Считается, что около 5% HBsAg-носителей (приблизительно 15 миллионов человек) инфицированы дельта-вирусом. По уровню распространения дельта-инфекции регионы, территории и страны могут быть условно отнесены к одной из четырех зон:
- зоне высокой эндемичности, с частотой обнаружения анти-BГD свыше 20% у носителей HBsAg и более 60% среди больных хроническим гепатитом В (некоторые страны Африки:
Кения, Центрально-Африканская республика, Нигер; Тайвань, а также Венесуэла; Южная Италия, Румыния, Южные районы Молдовы);
- зоне средней эндемичности анти-BГD - 10 -19% у носителей HBsAg и от 30 до 60% среди больных хроническим гепатитом В (некоторые страны Африки: Нигерия, Сомали, Уганда, Бурунди; некоторые районы США — Калифорния; Россия - Якутия, Тува);
- низкой эндемичности от 3 до 9% среди носителей HBsAg и от 10 до 30% среди больных хроническим гепатитом В (Либерия, Эфиопия, ЮАР, Литва, Эстония, Латвия, Европейская часть России, США);
- очень низкой эндемичности до 2% среди носителей HBsAg и менее 10% среди больных хроническим гепатитом В (Страны Северной и Центральной Европы, Китай, Япония, Уругвай, Чили, Аргентина, Южная часть Бразилии, Австралия).
Уровень эндемичности дельта-инфекции связан с широтой распространения гепатита В на данной территории, однако, эта связь не абсолютна. Так, несмотря на высокую интенсивность циркуляции вируса гепатита В среди эскимосов Аляски, дельта-инфекция там регистрируется на низком уровне.
Заражение гепатитом D происходит только при непосредственном попадании вируса в кровь, который далее с кровотоком попадает в печень. Предполагают, что печень является единственным органом, где происходит размножение вируса гепатита D. Механизм повреждения гепатоцитов при гепатите D до конца не ясен. Вместе с тем, принято считать, что ведущее значение в этом процессе занимает прямое разрушающее действие вируса на клетку.
Гепатит D не имеет специфических признаков и характеризуется общими проявлениями воспаления . При этом более выражены изменения гепатоцитов при отсутствии четко выраженной воспалительной реакции. При коинфекции регистрируются изменения, характерные для острого гепатита В. В случаях острой суперинфекции имеются признаки острого воспаления и хронического процесса, вызванного предыдущей инфекцией гепатита В.
Заражение дельта-вирусом (как при коинфекции, так и суперинфекции) приводит к развитию острого заболевания. На начальном этапе изучения дельта-гепатита подчеркивалась взаимосвязь между наличием дельта-инфекции и тяжестью заболевания. Однако, исследования, проведенные в эндемичных по дельта-гепатиту регионах, продемонстрировали, что дельта-гепатит может ассоциироваться с широким спектром клинических проявлений заболевания от бессимптомного носительства до крайне тяжелого гепатита и цирроза печени. Анализ данных гистологического исследования биопсии печени больных хроническим дельта-гепатитом в Италии выявил два типа течения заболевания. При первом приблизительно у 10% пациентов регистрировали непрогрессирующий гепатит. При втором в 90% случаев отмечали хронический гепатит высокой активности или активный цирроз печени.
Продолжительность инкубационного периода колеблется от 3 до 7 недель. Преджелтушная фаза заболевания имеет клинические симптомы, близкие к гепатиту В: повышенная утомляемость, вялость, потеря аппетита, тошнота, у части больных повышенная температура, боли в суставах. При суперинфекции преджелтушный период короче, чем при коинфекции и гепатите В и составляет, как правило, всего 4—5 дней.
Начало желтушного периода совпадает с появлением пожелтения кожных покровов и склер, темной мочи и светлого стула, нарастанием симптомов интоксикации, болями в правом подреберье. При суперинфекции в течение 3-5 дней регистрируется лихорадка. Печень и селезенка увеличены.
Более чем у половины больных, суперинфицированных вирусом гепатита D, на 15-32 день от начала желтухи регистрируется повторное повышение уровня трансаминаз, нарастание интоксикации, боли в правом подреберье, увеличение размеров печени. Высказывается предположение, что первый подъем уровня сывороточных трансаминаз связан с размножением вируса гепатита В, а повторный - с действием вируса гепатита D.
Острый дельта-гепатит может заканчиваться выздоровлением или развитием хронического гепатита. Период восстановления обычно продолжается дольше (несколько месяцев), чем при гепатите В. У переболевших длительное время сохраняется повышенная утомляемость и вялость. Так же как и при других вирусных гепатитах, большое значение для постановки диагноза и контроля за течением заболевания имеют диагностические маркеры инфицирования. К ним относят: дельта-антиген, антитела к нему класса IgG и IgM, РНК BГD.
Выявление в сыворотке крови дельта-антигена, антител к нему и анти-ВГD IgM проводится с помощью иммуноферментного и радиоиммунного анализов.
Наличие двух форм инфицирования дельта-вирусом и его связь с вирусом гепатита В определяет наличие различных серологических профилей инфекции.
При коинфекции дельта-антиген может быть выявлен в сыворотке крови больных через 4-7 дней после появления желтухи и в течение 1-2 последующих недель. Практически параллельно с дельта-антигеном удается зарегистрировать присутствие РНК ВГО. В остром периоде заболевания в сыворотке крови больных выявляются также антитела класса IgM, которые могут сохраняться в течение 3 месяцев. В этот же период лишь у части больных вирусом удается уловить антитела к дельта-антигену класса IgG, которые в дальнейшем выявляются в разгар заболевания и в период реконвалесценции практически у всех пациентов. Титр анти-дельта при коинфекции обычно не превышает 1:1000 по данным иммуноферментного и они могут исчезать в течение одного года после заболевания.
Серологический профиль маркеров инфицирования вирусом гепатита В при коинфекции соответствует острой инфекции гепатита В. HBsAg, HBeAg, анти-НВс, ДНК ВГВ удается определять в инкубационный период заболевания до появления серологических маркеров дельта-инфекции.
При суперинфекции в остром периоде заболевания дельта-антиген выявляется в сыворотке крови кратковременно, а в некоторых случаях вовсе не обнаруживается, хотя результаты исследования гепатоцитов свидетельствуют о длительном его синтезе. В остром периоде заболевания идентифицируют также антитела класса IgM. В отличие от коинфекции при суперинфекции антитела к дельта-антигену класса IgG регулярно выявляются уже в остром периоде болезни, причем их титр превышает 1:1000 по данным иммуноферментного метода. Этот показатель является одним из лабораторных критериев дифференциации коинфекции и суперинфекции дельта-вирусом. Анти-дельта могут длительно обнаруживаться в периоде реконвалесценции и на протяжении нескольких лет в процессе хронического гепатита.
Взаимодействие вирусов гепатита В и гепатита D находит свое отражение и при суперинфекции в динамике и характере выявления диагностических маркеров инфицирования вирусом гепатита В. Так, установлено, что суперинфицирование дельта-вирусом проводит к снижению концентрации циркулирующего HBsAg.
Суперинфицирование вирусом гепатита D может вызвать развитие крайне тяжелого (фульминантного) или острого гепатита с благоприятным течением, завершающимся выздоровлением. Хронический гепатит развивается у 1-3% больных, перенесших дельта-гепатит в форме коинфекции, и у 70-80% - суперинфекции. Совокупность клинических и морфологических характеристик дельта-гепатита позволяет в большинстве случаев расценивать это заболевание, как тяжелое поражение печени.
Хронический дельта-гепатит не имеет клинических симптомов, строго характерных только для этого заболевания. Так же как и при других хронических гепатитах регистрируется многообразие клинических признаков: желтуха, слабость, вторичные печеночные знаки - крупные “звездочки” на лице, спине, верхнем плечевом поясе, пальмарная эритема, увеличение печени и селезенки с уплотненной их консистенцией. Почти у всех больных регистрируется геморрагический синдром — кровоточивость десен, частые носовые кровотечения, склонность к появлению гематом (синяков). Геморрагический синдром также связан с поражением гепатоцитов, при котором происходит нарушение синтеза компонентов свертывающей системы крови (протромбин, фактор VII, гепарин и др. ).
В большинстве случаев хронический дельта-гепатит сопровождается отечно-асцитическим синдромом (отеки в сочетании с жидкостью в животе), связанным с нарушением белково-синтетической и обезвреживающей функций печени. Типичным для заболевания являются и так называемые “немотивированные” ознобы с повышением температуры до 38—39 °С в течение 1—3 дней без катаральных явлений с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТП). Течение заболевания имеет волнообразный характер с чередованием периодов обострения и ремиссий.
Нарушение функции печени (в первую очередь белково-синтетической) приводит к гипоальбуминемии, повышению уровня гамма-глобулинов, снижению показателей пробы. Уровень билирубина превышает показатели нормы примерно в 1, 5 раза, повышены показатели АЛТ и АСТ.
При хроническом дельта-гепатите (особенно в периоды обострении) происходит изменение иммунологических показателей: уменьшение количества Т-лимфоцитов со снижением их функциональной активности, уменьшение интерферонпродуцирующей способности лимфоцитов. Иммунный ответ организма формируется не только в отношении BГD, но и продуктов разрушения гепатоцитов.
Морфологически хронический дельта-гепатит имеет следующие признаки: расширенные портальные тракты, обильно инфильтрированные фибробластами и лимфогистиоцитарными элементами; ступенчатые и мостовидные некрозы; полиморфно-дистрофически измененные гепатоциты; гепатоциты в состоянии коагуляционного некроза, не окруженного элементами воспалительного инфильтрата. При тяжелых формах хронического дельта-гепатита регистрируется активное разрастание соединительной ткани как в портальных трактах, так и в паренхиме печени.
Обобщенная схема динамики выявления диагностических маркеров инфицирования вирусами гепатитов D и В при хронической дельта-вирусной инфекции следующая. В сыворотке крови, наряду с HBsAg и анти-НВс, циркулируют антитела к дельта антигену, представленные иммуноглобулинами классов G и М, причем уровень анти-BГD IgM достаточно высок, в среднем 1:10 4, по данным ИФА. В период обострении болезни регистрируется повышение титров анти-BГD IgM, а в периоды ремиссии их снижение. Стойкое увеличение концентраций этих антител в процессе хронизации является маркером хронического дельта-гепатита. Дельта-антиген и РНК BГD могут быть выявлены в течение длительного времени как в сыворотке, так и в гепатоцитах.
В большинстве случаев у больных хронической дельта-инфекцией наряду с показателями активной репликации BГD (анти-BГD IgM и дельта-антигеном) отсутствуют маркеры активной репликации ВГВ (HBeAg и анти-НВс IgM). У значительно меньшей части больных регистрируется активная репликация BГD и ВГВ, показателем чего служит одновременное выявление анти-BГD IgM и HBeAg и анти-НВс IgM. В процессе длительного течения заболевания может происходить сероконверсия от HBeAg к анти-НВе, что отражает естественный процесс развития ВГВ-инфекции.
Представляется чрезвычайно важным, что более тяжелые поражения печени чаще регистрируются у больных хроническим дельта-гепатитом, у которых отсутствуют (или снижены) показатели активной репликации ВГВ. Подтверждением этому служит и достоверно более частое развитие у них хронического агрессивного гепатита в сочетании с циррозом печени по сравнению с теми больными, у кого отмечается активная репликация BГD и ВГВ. Кроме того, летальность у больных с наличием HBeAg значительно ниже по сравнению с лицами, у которых циркулируют анти-НВе. Вызывает интерес то, что среди больных СПИДом в сочетании с хроническим дельта-гепатитом может быть зарегистрирован атипичный серологический профиль маркеров инфицирования дельта-вирусом: наличие дельта-антигена и РНК BГD при отсутствии или низком содержании антител к дельта-антигену и, в некоторых случаях, без выявления HBsAg.
Хронический дельта-гепатит может иметь три варианта течения: с медленным (от 10 лет и более) прогрессированием в хронический актиыный гепатит; быстрым прогрессированием (1-2 года) и относительно стабильным течением процесса на уровне хронического активного гепаптита (до 10 лет). Основным исходом хронической дельта-инфекции является цирроз печени. Тяжелое поражение печени является причиной высокой летальности при этой инфекции.
Первичный гепатоцеллюлярный рак печени у больных хроническим дельта-гепатитом регистрируется реже, чем у больных с хроническим гепатитом В. Предполагается, что больные с хронической дельта-инфекцией погибают раньше от этого заболевания, не оставляя времени, необходимого для развития рака печени.
Гепатит D, так же как гепатит В - строго антропонозная инфекция (болеют только люди). Сохранение инфекции в природе обусловлено стабильной циркуляцией вируса гепатита D в человеческой популяции. Обязательное наличие репликации вируса гепатита В для проявления гепатитной D инфекции определяет общие эпидемиологические закономерности распространения этих двух инфекций, а также индивидуальные особенности гепатита D.
Источниками вируса являются больные острой и хронической дельта-вирусной инфекцией. Заболеть дельта-инфекцией может человек любого возраста, не имеющий антител против HBsAg и/или HBcAg [при коинфицировании], или носители HBsAg [при суперинфицировании], ранее не болевшие дельта-инфекцией. С эпидемиологической точки зрения, в распространении дельта-инфекции суперинфицирование играет центральную роль, т. к. при этой форме заражения часто развивается хроническая инфекция с длительной персистенцией вируса гепатита D. В отличие от суперинфицирования, исходом коинфекции является выздоровление, сопровождающееся элиминацией из организма вирусов гепатитов D и В. Повторные случаи дельта-гепатита не зарегистрированы.
Распространение гепатита D происходит естественным и искусственным путями передачи, обеспечивая попадание заразного начала в организм человека с кровью, содержащей вирус гепатита D. По сравнению с гепатитом В для заражения дельта-гепатитом требуются более высокие концентрации возбудителя, что, видимо, определяет меньшую интенсивность распространения этой инфекции.
Половой путь инфекции может реализовываться при гетеро- и чаще гомосексуальных половых контактах. Подтверждением существования этого пути передачи служит повышенная частота выявления антител к дельта-антигену среди гомосексуалистов и проституток. Наиболее часто заражение происходит при суперинфицировании дельта-вирусом носителей HBsAg.
Другим естественным путем передачи дельта-вируса является вертикальный путь, т. е. заражение ребенка от матери. Описаны случаи развития инфекции у новорожденных детей, чьи матери были инфицированы дельта-вирусом. Механизм заражения детей до конца не изучен. Считается, что даже в регионах, эндемичных по дельта-гепатиту, вертикальный путь передачи не столь интенсивен, как при гепатите В.
При дельта-гепатите имеются семейные очаги инфекции. Распространение дельта-вируса среди членов одной семьи происходит при тесном бытовом контакте через микротравмы, причем заражение может происходить не только между супругами, но и между другими родственниками. Интенсивность передачи возбудителя в семейных очагах зависит от концентрации вируса у источника инфекции, а также социально-экономического и культурного уровня семьи.
Возможность распространения вируса гепатита D через кровососущих насекомых не отрицается. Однако случаи такой передачи крайне редки и возможны только в эндемичных по этой инфекции регионах.
Наибольшее значение в распространении дельта-гепатита имеют искусственные пути передачи инфекции. Их реализация происходит при попадании вируса в кровь человека при многочисленных медицинских манипуляциях, которые нарушают целостность слизистых и кожных покровов. В первую очередь, передача возбудителя происходит при использовании медицинского инструментария (иглы, шприцы, хирургические инструменты и др. ), который не достаточно обеззаражен. Случаи заражения вирусом гепатита Д при переливании крови регистрируются значительно реже, чем посттрансфузионного гепатита В. Очевидно, это связано с тем, что подавляющее большинство лиц с хронической дельта-инфекцией имеют клинически выраженную симптоматику заболевания и не допускаются к донорству. Кроме того, обязательное тестирование крови доноров на наличие HBsAg снижает вероятность переливания крови, контаминированной дельта-вирусом. Заражение гепатитом D может произойти при пересадке органов и тканей в случаях, когда их донор инфицирован вирусами гепатитов D и В. Эпидемиологически гепатит D имеет такое же проявление как гепатит В. Крупные вспышки тяжелого дельта-гепатита описаны среди местных жителей Венесуэлы, Колумбии, Бразилии, Перу, Индии и Центрально-Африканской Республики. Так, при вспышке дельта-инфекции в регионе Санта-Марта Колумбии была зарегистрирована высокая смертность (до 20% заболевших) при суперинфицировании вирусом гепатита D носителей HBsAg. Пути столь интенсивного распространения инфекции при этой и других вспышках не были окончательно выявлены. Однако исключение искусственных путей передачи позволило утверждать о непарантеральном распространении инфекции.
Вспышки дельта-гепатита зарегистрированы среди наркоманов, применяющих наркотики внутривенно.
Определение антител к дельта-вирусу среди носителей HBsAg позволило определить группы повышенного риска заражения. В эти группы входят больные наркоманией, гемофилией, пациенты гемодиализных отделений, больные психическими заболеваниями (например, больные с синдромом Дауна), т. е. лица, подвергающиеся многочисленным парентеральным манипуляциям. К группам риска могут быть отнесены медицинские работники, имеющие тесный контакт с кровью (например, сотрудники гемодиализных отделений, хирурги).
Профилактика гепатита D основана на учете тесной взаимосвязи вирусов гепатитов D и В в развитии инфекционного процесса. Весь комплекс мероприятий, направленный на снижение заболеваемостигепатитом В,
Тот факт, что лица, имеющие антитела к HBsAg в результате перенесенного заболевания или вакцинации против гепатита В не заболевают дельта-гепатитом позволяет считать вакцину против гепатита В также средством профилактики дельта-инфекции в случаях коинфицирования. Вакцина, защищающая носителей HBsAg от суперинфицирования дельта-вирусом, до сих пор не создана. Отсутствие такого препарата выдвигает на первый план мероприятия по максимальному уменьшению действия факторов риска быть инфицированным вирусом гепатита D.
